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第十四章 传奇RAK抑制剂的发现

雷替斯的化合物也相继合成出来,但遗憾的是,经过测试,也没有发现活性好的化合物。于是两个人重新开始了化合物的设计,通过在化合物上引入新的基团,吉奥设计的化合物合成步骤达到50步,雷替斯设计的化合物合成步骤达到40步。

雷替斯的实验一直很顺利,按照原来的方法做,几乎没有出现什么问题,只是在稍有不慎时会把产物弄洒了。吉奥却因为一个缩二脲脱水环合的反应陷入了进退两难的境地。

缩二脲脱水环合反应是第25步反应,需要严格的无水条件,吉奥按照文献的方法,先加入99%的乙醇作溶剂,原料没有反应,紧接着他继续将99%的乙醇用金属钠除水,原料还是没有反应。

那一刻,吉奥迷茫了,如果重新设计合成路线,前面做的二十几步反应前功尽弃,如果继续尝试,很可能这条路线根本走不通,到时候自己被莱特教授责备不说,大量的时间也浪费了。

于是,吉奥趁一次帮莱特教授领快递的时间,怯怯地开了口:“教授,我有个化学反应最近老是做不出来,你能帮我看一下吗?”

“什么反应?”莱特教授说着关掉了他正在处理的Gete公司文档。

“是一个缩二脲脱水环合反应,我不知道怎样才能做到绝对无水条件,尝试了无水乙醇作溶剂,还有金属钠作脱水剂,都不行。”吉奥的声音低低的。

“你可以把原料烘干一下再投反应。”莱特教授说起话来总是一本正经的样子。

“好的,放在红外灯下或者是放在烘箱里都行,是吧?”吉奥又有些不确定。

“是的,只要能把水除干就行,你先这样试一下。”莱特教授安慰起吉奥。

吉奥点点头,表示领悟了教授的意思,然后就回到了实验室,他按照教授的意思把原料放在红外灯下烤了一夜,第二天发现,原料竟然还剩下一小嘬,大多数原料在红外灯下都挥发了。

吉奥欲哭无泪,不得不重复前面的操作,把原料再累积了一遍。看到雷替斯已经做了30多步反应,自己还在原地徘徊,吉奥心急如焚,却又不得不冷静下来,仔细琢磨下一步要怎么办。

吉奥查阅了大量的文献,发现现在有一种脱水剂叫钛酸乙酯,可以除去溶剂中的大部分水分,他向莱特教授申领了这种试剂,然后用仅存的少许原料又重新投了一个反应,这次原料反应了,虽然产率并不是很高,但达到50%以上是没问题的。

那一刻,吉奥的内心才稍许高兴一些。

这时,雷替斯已经完成了两个化合物的合成,而吉奥还停留在反应路线的第25步。为了加快合成的速度,吉奥采取了原料一锅投的做法,这样可以减少原料累积的过程。所幸的是,接下来的反应路线吉奥都没遇到什么问题,于是,吉奥顺利完成了第一个化合物的合成,紧接着,第二个,第三个…

等到吉奥做出五十个化合物的时候,雷替斯已经完成了一百个化合物的合成。这时,研二上半年已接近尾声,吉奥和雷替斯收拾了一下,准备把这些化合物交给优甲乐来测试活性。平时,吉奥都是把这些化合物看成自己的孩子,把他们锁在自己的保险柜里,从不轻易拿出来。

在把它们交给优甲乐时,吉奥再三叮嘱,“这些化合物就是我的孩子,一定要小心操作,我给你制作了实验的标准操作规程,不要违背它。”说完,吉奥把他制作的几页实验操作步骤递给了优甲乐。

“OK,OK,我有不确定的就请教你。”优甲乐接过这几页文档,很诚恳地说道。

慢慢地,吉奥在和优甲乐的接触中了解到,优甲乐的家境不是太好,甚至正处于十分窘迫的境地,他的妈妈刚刚得了肺癌,现在医院医治,家里几乎没有风险承受能力,他很想通过自己的努力来为这个家庭减轻一些负担。

两个月后,化合物的活性测试结果出来了,优甲乐发现了两个活性特别好的化合物,IC50都达到纳摩尔级别,其中一个是吉奥合成的,另一个是雷替斯合成的。莱特教授得知这一消息后,立即召开了课题组内部会议,他当着课题组全体成员的面表扬了吉奥和雷替斯:“目前,从全球范围内看,除了BNS公司的那款RAK抑制剂进入了临床试验外,还没有其他RAK抑制剂的报道,因为这类化合物的合成太难了,吉奥和雷替斯率先合成了高活性的RAK抑制剂,很了不起,我们都应该向他们两个人学习,多一些探索未知和发现未知的精神。”

吉奥和雷替斯以为接下来莱特教授会给他们一些物质上的奖励,没想到莱特教授什么都没说,又重新给他们分配了任务:“你们两个人做得很好,但接下来还可以对化合物进行结构优化,仔细分析这两个化合物的结构你们就会发现,使用正交法对化合物进行基团拼接,或许可以设计出活性更高的化合物。”

吉奥和雷替斯被教授这句话点醒了,他们仔细一比较才发现,这两个化合物确实各含有一个新的基团,如果将这两个基团拼接到同一个化合物上,这就像把两个人的优点结合到一起,说不定会有意想不到的效果。两个人顾不上喘口气,又开始了他们的工作。雷替斯按照莱特教授的说法,乖乖地将两个基团拼接起来,设计了第一个化合物Star,吉奥利用分子对接发现,如果单纯地将两个基团拼接起来,设计出来的化合物结构庞大,很难契合到RAK蛋白的别构口袋里,他别出心裁地将Star减少了一个碳原子的长度,设计出了化合物Leader。和Star相比,Leader体积变小了,它就像一把剑插到剑鞘里一样,能够牢牢地结合到RAK蛋白的口袋里。

两个人都是化学合成上的高手,Star和Leader的合成自然也难不倒他们。不到一个月的时间,吉奥和雷替斯就把Star和Leader合成了出来。

优甲乐最近情绪有些低落,他见了吉奥和雷替斯,话渐渐少了,吉奥和雷替斯交给他任务,他也只是礼貌性地答应一声,就埋头工作。其实他们都明白,可能是优甲乐的母亲病重了。

优甲乐做实验时有个习惯,他喜欢边做实验拿着手机看新闻,这天,他把Star和Leader的所有活性测试步骤都完成了,正一边看手机一边计算两个化合物的细胞水平活性,随着一阵键盘的敲击声,电脑屏幕上闪现出一组数字,优甲乐看到后,手里的手机“啪”一声掉在了地上,他大声呼喊起来;“这两个化合物活性太好了!不可思议!”

电脑上清楚地显示着,Star的IC50是2pmol,Leader的IC50是0.001pmol,即使是BNS公司的RAK抑制剂,IC50也只能达到10nmol左右,这样看来,Star的活性比BNS公司的RAK抑制剂高出1000倍,而Leader要高出100万倍。换句话说,如果把肿瘤细胞比作敌人,使用RAK抑制剂需要100万的集团军才能把敌人打败,使用Star则需要1000人的团能把敌人打垮,使用Leader只需要一个小兵就能把敌人轻松击溃。

吉奥刚开始以为自己计算IC50的时候走神了,出了点错误,他撇下自己的手机,又重新计算了一遍,结果电脑显示的还是这组数据。优甲乐再也按捺不住自己的兴奋,他跑到莱特教授实验室立即向吉奥和雷替斯汇报了这一结果,吉奥和雷替斯听到后高兴得张大了嘴巴,他们两个原来倒想过Star和Leader的活性会好一些,但是没想到它们会戏剧性地比BNS那款抑制剂要好上成千上万倍,如果后续活性测试结果也是这样的话,Star或Leader可能会获得国家食品药品监督管理局的优先审评,用不了多长时间就会获批上市。

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